Doch bevor Ne-Yo als Sänger erfolgreich durchstartete, machte er sich als Songwriter einen Namen in der Black Music-Szene. So komponierte er Songs für Stars wie Faith Evans, Mary J. Blige oder Jamie Foxx. Jedoch hatte er mehr Ambitionen, als nur im Hintergrund zu stehen. Er könnte sich mit Columbia Records auf einen Plattenvertrag einigen, doch schon schnell merkte Ne-Yo, das seine musikalischen Vorstellungen nicht zu denen von Columbia passten. Man trennte sich bereits 2003 wieder, ein Jahr nach dem man den Deal unterzeichnet hatte. Dieser Leerlauf hielt aber nur kurz für Ne-Yo an. Mit Hilfe des berühmten Musikproduzenten L. A. Reid, der schon Stars wie Whitney Houston, Pink, Madonna oder Mariah Carey produzierte, schaffte er seinen Durchbruch. Reid besorgte ihm einen Plattenvertrag bei Def Jam Records.

Nach der mäßig erfolgreichen Debütsingle “Stay”, welche er 2005 veröffentlichte, folgte der absolute Durchbruch mit der Ballade “So Sick”. Er war damit sowohl in den USA, als auch rund um die Welt auf Platz 1 der Charts. Sein Debütalbum “In My Own Words” veröffentlichte er im Februar 2006. Dieses markierte den bisherigen Zenit von Ne-Yos Karriere. Es erreichte mehrfaches Platin in den Vereinigten Staaten. In der Folgezeit waren nicht nur seine komponierenden Fähigkeiten bei anderen Künstlern gefragt, sondern auch seine Sangeskunst. So wirkte er bei den Hits “Unfaithful” von Rihanna und “Irreplaceable” von Beyoncé mit.

2007 veröffentlichte er das nächste Album “Because of You”, welches sich sofort wieder auf Platz 1 der US-Charts setzen konnte. Sein drittes Album “Year of The Gentleman”, erschienen im Herbst 2008, übertraf den Erfolg der ersten beiden Alben und brachte Nummer-1-Hits wie “Closer” raus, die in vielen Charts rund um den Globus, wieder die Spitzenposition erobern konnte.